Jak wygląda leczenie raka prostaty?

Radykalna prostatektomia jest zabiegiem polegającym na całkowitym usunięciu prostaty  oraz regionalnych węzłów chłonnych z obszaru zależnego od grupy ryzyka. Operacja przeprowadzana jest w sposób klasyczny lub laparoskopowo. Możliwa jest też operacja z użyciem robota. Kwalifikacja do operacji powinna być bardzo ostrożna: pacjenci z dużym zaawansowaniem miejscowym nie powinni być poddawani leczeniu operacyjnemu, bo zwykle i tak konieczna jest później radioterapia uzupełniająca, bądź wczesna radioterapia ratunkowa.

Leczenie operacyjne wiąże się z dość dużym ryzykiem powikłań. Do głównych należy nietrzymanie moczu  oraz zaburzenia funkcji seksualnych. Dodatkowo istnieje ryzyko powikłań takich jak krwawienie, perforacja odbytnicy, przecięcie moczowodów, zakażenia. Usunięcie węzłów chłonnych może wiązać się z przecięciem nerwów przebiegających w ich sąsiedztwie, chłonkotokiem (wyciek chłonki z drenu po operacji), powstaniem torbieli chłonnej (limfocele), zakrzepicą żylną.

Leczenie zabiegowe w przypadku raka prostaty jest ograniczone jedynie do prostatektomii. Raczej nie usuwa się operacyjnie przerzutów. Operacje wykonuje się jedynie w stanach nagłych jak stenoza kanału kręgowego, czy złamanie patologiczne albo usuwając przerzut do mózgu.

Ma szersze zastosowanie w tym rozpoznaniu. Można ją stosować zarówno na obszar guza pierwotnego, jak i zmian przerzutowych.  Radioterapia jest leczeniem z wyboru w przypadku większych guzów prostaty, jak też i w przypadku zajęcia regionalnych węzłów chłonnych. Kojarzona jest z leczenie hormonalnym, które trwa do 36 miesięcy w zależności od czynników ryzyka.
Radioterapeuta w pierwszej kolejności zleca badanie tomografii komputerowej do planowania leczenia. W oparciu o nie wykonuje plan radioterapii zaznaczając wszystkie obszary, które mają być poddane napromienianiu. Do niego należy decyzja, w jaki sposób zostaną podzielone dawki  i w jakim rytmie będą prowadzone sesje naświetlań – czas radioterapii może wynosić od 2 do nawet 8 tygodni w zależności od frakcjonowania, czyli podziału dawki całkowitej na pojedyncze frakcje.

Działania niepożądane występują obecnie rzadziej niż kiedyś, co jest związane  z rozwojem technologicznym i możliwością dokładnego podania dawki na obszar docelowy bez niepotrzebnego napromieniania struktur sąsiednich. Do najczęstszych należą: nietrzymanie moczu, biegunki, zaburzenia hematologiczne. Ostatnie wynikają z napromieniania miednicy, która u osób dorosłych dominuje w produkcji elementów morfotycznych krwi – może dojść do rozwoju niedokrwistości, małopłytkowości, obniżenia stężenia białych krwinek.

Radioterapia ma zastosowanie także w chorobie  przerzutowej. Stosuje się napromienianie u ściśle na guz pierwotny, co wpływa na zmniejszenie incydentów urologicznych, takich jak zatrzymanie moczu w przyszłości, a także wydłuża czas do rozwoju oporności na kastrację.  Ponadto można napromienić zmiany przerzutowe, np. w kręgosłupie, pod warunkiem że są to pojedyncze zmiany. Napromienia się także zmiany kostne zagrażające złamaniem,  co skutkuje wzmocnieniem kości. W przypadku pojedynczych zmian stosuje się zwykle radioterapię stereotaktyczną (SBRT), która pozwala na bardzo dokładne podanie dawki.

Szczególnym typem radioterapii jest brachyterapia, w której źródło promieniowania pochodzi ze specjalnego implantu umieszczanego w guzie nowotworowym lub jego okolicy. Stosuje się ją w leczeniu radykalnym i w leczeniu wznowy miejscowej.

Rak prostaty jest chorobą napędzaną przez testosteron, dlatego leczenie systemowe w dużej mierze opiera się na maksymalnej blokadzie męskich hormonów płciowych.  Stosuje się je zarówno w leczeniu radykalnym w skojarzeniu z radioterapią lub w leczeniu przerzutowego raka stercza. Do tej grupy należą nowoczesne leki hormonalne oraz tzw. deprywacja androgenowa, czyli analogi i antagoniści GnRH (leki wpływające na funkcjonowanie przysadki).
Nowoczesne leki hormonalne są stosowane w formie leków doustnych, zarejestrowane do stosowania zarówno w czasie leczenia radykalnego (octan abirateronu), stadium nieprzerzutowego raka prostaty opornego na kastrację (otan abirateronu, darolutamid, apalutamid i enzalutamid), a także w przypadku przerzutowego raka prostaty wrażliwego na kastrację i opornego na kastrację.

Deprywacja androgenowa (ADT) stosowana jest w skojarzeniu z radioterapią. Zwykle włącza się ją na kilka miesięcy przed rozpoczęciem radioterapii, co wpływa na zmniejszenie się nacieku nowotworowego, dzięki czemu obszar napromieniania może być mniejszy. W przypadku raka przerzutowego deprywacja androgenowa powinna być stosowana do końca życia pacjenta z ewentualną modyfikacją innych leków. Do niedawna leki te były dostępne jedynie w formie iniekcji podskórnych podawanych cyklicznie (co miesiąc, trzy lub sześć miesięcy. Obecnie dostępny jest też preparat doustny, którego zaletami jest szybki powrót funkcji hormonalnych po zaprzestaniu jego przyjmowania, a także brak bardzo bolesnych odczynów miejscowych po podaniu leku, które występują u niektórych pacjentów.

Leki hormonalne mają dość szerokie spektrum działań niepożądanych. U wielu pacjentów pojawia się bolesny odczyn w miejscu podania leku, który utrzymuje się nawet przez tydzień. Nie powinno się masować tego miejsca, gdyż zgromadzony tam lek będzie się nierównomiernie wchłaniać. Pacjenci często skarżą się na objawy takie jak uderzenia gorąca, bezsenność, zaburzenia nastroju, ospałość, ginekomastia (wzrost gruczołów piersiowych). Często zaniedbywanymi, a bardzo ważnymi powikłaniami są zaburzenia metaboliczne, tzn. osłabienie siły mięśniowej, hiperlipidemia i wzrost częstości incydentów sercowo-naczyniowych, osłabienie struktury kości. Ważne, by pacjent utrzymywał aktywność fizyczną i stosował prawidłową dietę, bo to przekłada się na zmniejszenie nasilenia dolegliwości. Pacjenci poddawani deprywacji androgenowej powinni również suplementować witaminę D i wapń co zmniejsza ryzyko osteoporozy i późniejszych zdarzeń kostnych.

W przerzutowym raku stercza zastosowaniu mają też radiofarmaceutki tzn. leki, które wprowadzane do organizmu pacjenta emitują promieniowanie niszczące nowotwór. Obecnie zastosowanie mają rad-223 i 177 Lu-PSMA-617. Do tej pory były stosowane w leczeniu pacjentów z rakiem opornym na kastrację, jednak trwają badania nad stosowaniem ich na wcześniejsze etapy leczenia, a także łączeniem z lekami hormonalnymi lub chemioterapią. Głównym powikłaniem są zaburzenia hematologiczne. Preparaty te powodują obniżenie stężenia hemoglobiny, białych krwinek i płytek krwi, dlatego potrzebna jest odpowiednia kwalifikacja pacjentów.

Część pacjentów jest obciążona genetycznie patogennymi wariantami genów, które zwiększają ryzyko zachorowania na raka prostaty. Nowotwory te występują często w młodszym wieku i mają bardziej agresywny przebieg, Na ten moment znaczenie w kontekście doboru leków mają mutację w zakresie genów BRCA1/2. Mutacja BRCA2 jest najczęściej występującym zaburzeniem genetycznym u pacjentów z rakiem stercza. Opracowano grupę leków, które hamują aktywność enzymu PARP, który naprawia uszkodzenia materiału  genetycznego komórek nowotworowych, hamując ich śmierć. Leki te są zarejestrowane do stosowania w monoterapii w przerzutowym raku stercza, a także w skojarzeniu z nowymi lekami hormonalnymi.
W Polsce istnieje możliwość stosowania jedynie olaparibu w monoterapii w ramach programu lekowego. Jest to leczenie dostępne jedynie dla pacjentów, u których stwierdzono mutację w obrębie genu BRCA 1 lub 2, gdyż udowodniono, że u innych pacjentów lek ten jest nieskuteczny. Do głównych działań niepożądanych należą zaburzenia hematologiczne, pod postacią niedokrwistości, neutropenii, małopłytkowości. Są one szczególnie wyraźne u osób, u których stosuje się skojarzenie inhibitora PARP i nowoczesnego leku hormonalnego. Niekiedy tacy pacjenci wymagają przetoczenia preparatu krwiopochodnego.

Decyzja o wyborze leczenia radykalnego powinna być wspólną decyzją pacjenta i lekarza. Istnieją dwie metody leczenia radykalnego – operacyjne oraz radioterapia. Każda z obu metod ma swoje wady i zalety, jednak jeśli chodzi o wpływ na przeżycie, nie udowodniono wyższości żadnej z tych metod. Często bywa tak, że pacjenci kwalifikują się do obu tych metod i  i wówczas pacjent ma decydujący głos.

Prostatektomia może być wykonywana metodą otwartą, laparoskopową, a także z udziałem robota. Niezależnie od stosowanej metody zabieg ten polega na całkowitym usunięciu tkanki prostaty oraz węzłów chłonnych o zasięgu podstawowym lub rozszerzonym.  Pacjent przed zabiegiem jest informowany o potencjalnych powikłaniach, ale musi mieć świadomość, że w czasie zabiegu mogą się pojawić różne okoliczności, w wyniku których operator musi zmienić plan operacji.

Inną metodą leczenia radykalnego jest radioterapia. W przypadku raka stercza w leczeniu radykalnym stosuje się zarówno teleradioterapię (radioterapię z pól zewnętrznych), jak i brachyterapię (radioterapię w której źródłem promieniowania jest implant umieszczany w guzie lub jego okolicy) Radioterapia zwykle kojarzona jest z leczeniem hormonalnym.

Szczególną grupą pacjentów są pacjenci bardzo wysokiego ryzyka nawrotu. Cechami charakteryzującymi są: zajęcie węzłów chłonnych lub brak zajęcia węzłów z co najmniej 2 cechami (cecha T3/T4; Gleason 8–10, PSA ≥ 40 ng/ml). Ta grupa pacjentów powinna otrzymać hormonalne leczenie uzupełniające – deprywacja androgenowa + octan abirateronu.

Kastracja w tym kontekście nie oznacza chirurgicznej interwencji, a rodzaj terapii hormonalnej, która ma na celu obniżenie poziomu androgenów, a szczególnie testosteronu. To one pobudzają produkcję i wzrost komórek rakowych. W przypadku, gdy u pacjenta, który jest leczony taką hormonoterapią uzupełniającą po radioterapii, rośnie PSA, a badania obrazowe nie wykazują obecności przerzutów, stawia się rozpoznanie raka prostaty opornego na kastrację bez przerzutów. W przypadku czasu podwojenia PSA  krótszego niż 10 miesięcy (dostępne są specjalne kalkulatory) pacjent może kwalifikowany do leczenia nowoczesnymi lekami hormonalnymi, które wydłużają czas do powstania przerzutów.

Przerzutowy rak prostaty oporny na kastrację jest chorobą źle rokującą. Na szczęście w onkologii zachodzi dynamiczny rozwój nowych form terapii. Decyzja o wyborze leczenia zależy od tego, jakie leki były zastosowane wcześniej. Niekiedy jest trudna. W terapii stosowane są nowoczesne leki hormonalne, chemioterapia, radioligandy i leki ukierunkowane molekularnie. Udowodniono, że sekwencyjne stosowanie nowych leków hormonalnych nie jest skuteczne, gdyż wykazują one krzyżową oporność. Ewentualnie można zdecydować się na takie postępowanie przy braku innych opcji w sytuacji, gdy odpowiedź na leczenie była głęboka i długa, a także było ono stosowane dość dawno.

Jeśli chodzi o chemioterapię, szczególną aktywność w tym rozpoznaniu potwierdzono dla docetakselu i kabazytakselu. Są to leki z jednej grupy: taksoidów. Działania niepożądane obejmują głównie rozwój neuropatii czuciowej (mrowienie i pieczenie dłoni i stóp), reakcje nadwrażliwości, obrzęki, zmianę wyglądu paznokci. Innymi cytostatykami stosowanymi w  leczeniu raka prostaty są pochodne platyny – karboplatyna i cisplatyna, skuteczne szczególnie u pacjentów z mutacją w obrębie genów BRCA 1 lub 2.

Jeśli chodzi o leki ukierunkowane molekularnie, w tej chwili zastosowanie mają jedynie inhibitory PARP, aktywne u pacjentów z mutacjami germinalnymi (dziedziczonymi) i somatycznymi (występującego jedynie w tkance nowotworowej)  w obrębie genów BRCA. Mogą być one stosowane zarówno przed, jak i po zastosowaniu chemioterapii. Zarejestrowana jest także terapia skojarzona inhibitorem PARP i nowym lekiem hormonalnym, ale taka terapia jest w tej chwili w Polsce nierefundowana.

Pacjenci z  przerzutowym rakiem opornym na kastrację mogą być kwalifikowani do leczenia radioligandami. W Polsce w tej chwili jest możliwość leczenia jedynie radem-223. Nie jest to preparat odpowiedni dla każdego pacjenta, kwalifikowani do leczenia mogą być pacjenci ze zmianami przerzutowymi w obrębie kości, ewentualnie niedużymi przerzutami w węzłach chłonnych, których funkcja szpiku nie jest w wyraźny sposób upośledzona. Wynika to z faktu, że rad-223 powoduje zaburzenia hematologiczne, które wpływają na przedwczesne zakończenie terapii. Udowodniono natomiast, że korzyść odnoszą jedynie pacjenci, którzy  otrzymali wszystkie 6 podań.

Nowo rozpoznany przerzutowy rak stercza jest rakiem wrażliwym na kastrację, podobnie jak nawrót pod postacią przerzutów odległych po zakończonym ponad  rok temu leczeniu radykalnym. Nowotwory takie kwalifikuje się jako nowotwór low lub high volume.

Niekiedy typowy gruczołowy nowotwór odrożnicowuje do innego, tzn. zmienia się jego charakterystyka histopatologiczna. Zmienia się on wtedy w nowotwór drobnokomórkowy lub neuroendokrynny. Typowo występuje wtedy progresja w narządach miąższowych np. masywna progresja w wątrobie. Nie towarzyszy temu wzrost PSA, a nawet stężenie PSA się wtedy obniża. Typowo wzrasta wówczas stężenie markerów nowotworowych – chromograniny A i enolazy neurospecyficznej. Celem weryfikacji należy wykonać biopsję  jednej z nowych zmian. Jest to bardzo ważne, bo odróżnicowany rak prostaty nie reaguje na typowe leczenie, za to jest bardzo wrażliwy na pochodne platyny. Zwykle stosuje się wtedy te same schematy leczenia co w drobnokomórkowym raku płuca – połączenie cisplatyny i etopozydu.