Chemioterapia

Chemioterapia zalicza się do agresywnych metod leczenia, ponieważ, oprócz pozytywnych efektów terapii jak stan remisji, mamy do czynienia z szeregiem działań ubocznych.

Chemioterapia raka jajnika jest częścią leczenia skojarzonego (czyli leczenia więcej niż jedną metodą) i odgrywa ważną rolę w leczeniu uzupełniającym po pierwotnej cytoredukcji, neoadjuwantowym oraz leczeniu paliatywnym.

Działania niepożądane mogą pojawiać się bezpośrednio po podaniu leków cytostatycznych, powtarzać się po każdym kursie oraz utrzymywać przez wiele lat. Skuteczność i bezpieczeństwo leczenia chemioterapeutycznego zależy od właściwego stosowania leków przeciwnowotworowych, zapobiegania powikłaniom polekowym jak i zwalczania już istniejących skutków ubocznych.

Złotym standardem u kobiet rozpoczynających chemioterapię jest schemat składający się z paklitakselu w dawce 175 mg/m2 we wlewie 3-godzinnym w skojarzeniu z karboplatyną w dawce wg AUC 5-6 we wlewie 30-minutowym (6 kursów co 3 tygodnie).

Ocena skuteczności leczenia chemioterapią

Po około 3-4 tygodniach od zakończenia leczenia u każdej pacjentki następuje podsumowanie wyników dotychczasowego leczenia. Standardem oceny jest badanie lekarskie podmiotowe (wywiad lekarski) oraz badanie przedmiotowe (badanie fizykalne), USG przezpochwowe, poziom markerów nowotworowych oraz wynik tomografii komputerowej/rezonansu magnetycznego klatki piersiowej, jamy brzusznej i miednicy mniejszej. Ocenę odpowiedzi na leczenie w badaniach obrazowych wykonuje się wg kryteriów RECIST – kompletna remisja (CR), częściowa remisja (PR), stabilizacja choroby (SD), progresja choroby (PR).

Leki stosowane w chemioterapii i możliwe działania niepożądane

Nazwa lekuNajczęstsze działania niepożądane
PaklitakselNeutropenia, utrata włosów, zapalenie śluzówek jamy ustnej, nudności, wymioty, biegunki, pokrzywka, zaczerwienienie twarzy, bradykardia, polineuropatia obwodowa
KarboplatynaTrombocytopenia, niedokrwistość, nudności, wymioty, biegunka, utrata włosów, obwodowa polineuropatia, hypomagnezemia
CisplatynaNudności, wymioty, biegunka, niedokrwistość, utrata włosów, polineuropatia obwodowa, zaburzenia smaku i słuchu
Pegylowana doksorubicynaZmiany skórne rąk i stóp, paznokci, utrata owłosienia, zapalenie jamy ustnej, neutropenia, małopłytkowość
GemcytabinaNudności, wymioty duszność, świąd skóry podwyższone wartości enzymów wątrobowych
TopotekanNudności, wymioty, utrata włosów, biegunka neutropenia, niedokrwistość przewlekłe zmęczenie

Po każdym kursie chemioterapii lekarz zbiera dokładnie wywiad oraz sprawdza badania laboratoryjne pod kątem możliwych działań niepożądanych. Jeżeli objawy toksyczności uniemożliwiają podanie kolejnego kursu chemioterapii, cykl zostaje odroczony. Wskazane jest, aby pacjentka poinformowała lekarza o wszystkich obniżających jakość życia działaniach niepożądanych, włącznie z obniżeniem nastroju.

Hematologiczne powikłania chemioterapii

Neutropenia i gorączka neutropeniczna

Neutropenia jest stanem, w którym dochodzi do znacznego obniżenia zawartości we krwi jednej z populacji białych krwinek – neutrofilów. Neutropenia oznacza obniżenie liczby granulocytów obojętnochłonnych < 1500/µl (mikrolitr) i jest jednym z głównych powikłań chemioterapii. Na skutek uszkodzenia szpiku kostnego dochodzi do zaburzenia wytwarzania granulocytów obojętnochłonnych i występuje najczęściej po 7-14 dniach od rozpoczęcia chemioterapii.

Neutropenia ogranicza wielkość dawek cytostatyków, opóźnia poszczególne kursy chemioterapii, wydłuża czas leczenia, podnosi ryzyko powikłań, w tym wystąpienie gorączki neutropenicznej  i częstość infekcji zagrażających życiu. Do czynników ryzyka wystąpienia nasilonej neutropenii lub gorączki neutropenicznej u pacjentek rozpoczynających nową linię chemioterapii zaliczono przebytą chemioterapię, nieprawidłową czynność wątroby lub nerek, zmniejszoną liczbę krwinek białych przed rozpoczęciem leczenia, jednoczesne podawanie leków immunosupresyjnych.

W zaleconym postępowaniu zapobiegania neutropenii wyróżniamy następujące strategie działania:

  • opóźnienie lub zmniejszenie dawki cytostatyku
  • profilaktyczne stosowanie antybiotyku
  • profilaktyczne stosowanie krwiotwórczych lub szpikowych czynników wzrostu (filgrastym, pegfilgrastym).

Jeśli, w trakcie neutropenii, wystąpi infekcja, lekarz może zdecydować o podaniu antybiotyków, leków przeciwgrzybiczych, innych leków specjalistycznych.

Niedokrwistość (Hgb < 10-11 g)

Niedokrwistość należy do najczęstszych objawów ubocznych towarzyszących chorobie nowotworowej. Może wynikać bezpośrednio z choroby nowotworowej raka jajnika jak i stosowanego leczenia. Nasilenie niedokrwistości zależy od wielu czynników: stopnia zaawansowania nowotworu, intensywności i schematu zastosowanej chemioterapii, uprzednio zastosowanej chemioterapii lub radioterapii, chorób współistniejących, wieku chorych. Do objawów niedokrwistości należy osłabienie i łatwa męczliwość, upośledzenie koncentracji uwagi, bóle i zawroty głowy. Niedokrwistość ma wpływ na odroczenie kolejnego kursu chemioterapii oraz zmniejszenie dawkowania cytostatyków.

Leczenie niedokrwistości polega na uzupełnianiu niedoborów pokarmowych (żelaza, witaminy B12, kwasu foliowego), przetaczaniu koncentratu krwinek czerwonych, stosowaniu leków krwiotwórczych.

Małopłytkowość (PLT < 150 tys.)

Małopłytkowość u chorych leczonych z powodu raka jajnika przy pomocy chemioterapii może wynikać ze zmniejszonego wytwarzania, zwiększonego usuwania oraz nieprawidłowego rozmieszczenia płytek krwi. Małopłytkowość może być przyczyną wybroczyn, podskórnych wylewów, powierzchownych krwawień z dziąseł, krwawienia z nosa i dróg rodnych. Leczenie małopłytkowości jest uzależnione od jej przyczyn i objawów klinicznych.

Neurotoksyczność

Neurotoksyczność jest drugim po powikłaniach hematologicznych działaniem niepożądanym chemioterapii. Wśród objawów neurotoksyczności wymienia się obwodową polineuropatię (stan dotyczący uszkodzenia wielu nerwów czuciowych i ruchowych, charakteryzuje się uogólnionym wieloogniskowym uszkodzeniem neuronu obwodowego), osłabienie motoryczne, bóle kostno-mięśniowe. Stopień nasilenia neurotoksyczności jest uzależniony od rodzaju chemioterapeutyku, dawki pojedynczej i kumulacyjnej, czasu trwania leczenia, wiek > 40 r.ż., chorób współistniejących (np. cukrzyca).

Spośród leków cytostatycznych stosowanych w chemioterapii raka jajnika najwyższą neurotoksycznością charakteryzuje się cisplatyna – stwierdzana u 15-85% pacjentów, karboplatyna, taxol (10 – 20%), cyklofosfamid, gemcytabina. Początek objawów polineuropatii pacjentka zgłasza najczęściej po 1-3 cyklach chemioterapii. Objawy neuropatii obwodowej mogą utrzymywać się kilka miesięcy lub lat od zakończenia leczenia.

Leczenie powikłań neurotoksycznych ma charakter ograniczony. Dużą rolę odgrywa monitorowanie toksyczności, a w razie dużych działań niepożądanych zmniejszenie dawki cytostatyków lub rezygnacja z ich dalszego podawania, stosowanie wybranych leków (gabapentyny, kwasu tioktynowego).

Działania niepożądane chemioterapii na przewód pokarmowy

Nudności i wymioty

Należą do najbardziej uciążliwych i występują u 70-80% pacjentów otrzymujących chemioterapię. Wymioty wpływają na jakość życia, pogarszają jego stan ogólny, przyczyniają się do zaburzeń metabolicznych, nadmiernej utraty składników odżywczych, jadłowstrętu. Mogą wpłynąć na zmniejszenie dawek chemioterapii, a nawet na wycofanie się z leczenia przeciwnowotworowego.

W zapobieganiu wymiotom wywołanym przez chemioterapię znalazły swoje zastosowanie leki z wielu grup przeciwwymiotnych.

 W przypadku wystąpienia nudności i wymiotów należy:

  1. jeść i pić powoli;
  2. jeść pokarmy o temperaturze pokojowej i pić małymi łykami;
  3. ​unikać obfitych i drażniących zapachem posiłków.

Jeśli w trakcie neutropenii wystąpi infekcja, lekarz może zdecydować o podaniu antybiotyków, leków przeciwgrzybiczych, innych leków specjalistycznych.

Stan zapalny błon śluzowych

Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej i przewodu pokarmowego jest jednym z powikłań chemioterapii. Stopień toksyczności zależy od rodzaju, drogi podania, dawek zastosowanego leczenia, wieku i stanu zdrowia jamy ustnej pacjenta. Zmiany w jamie ustnej w postaci pieczenia, zaczerwienienia, obrzęku, nalotów włóknikowych, owrzodzenia mogą pojawić się 3-10 dni od podania chemioterapeutyku i zazwyczaj ustępują samoistnie 1-2 tygodnie po zakończeniu leczenia. Konsekwencją uszkodzenia błon śluzowych jest utrudnienie w przyjmowaniu pokarmów drogą doustną, mówieniu; zaburzenia smaku; obniżenie jakości życia; zaburzenia wodno-elektrolitowe i kaloryczne; zakażenia grzybicze, bakteryjne oraz wirusowe.

Następstwem działań ubocznych chemioterapii na błony śluzowe może być redukcja dawki leku, wydłużenie przerw między kolejnymi kursami chemioterapii.

W przypadku wystąpienia zapalenia jamy ustnej należy dbać o jej systematyczną higienę, unikać przebywania z osobami z infekcją górnych dróg oddechowych, picia alkoholu i palenia tytoniu, przyjmować leki przeciwgrzybicze i przeciwzapalne.

Biegunki

Na etiologię biegunek u chorych z chorobą nowotworową składają się działania uboczne chemioterapii uszkadzające błonę śluzową, stany zapalne, infekcje oraz zastosowane antybiotyki. Do pozostałych czynników nasilających dolegliwości można zaliczyć umiejscowienie nowotworu, przyczyny związane z samym leczeniem operacyjnym, współistnienie chorób towarzyszących, stosowanie nieodpowiedniej diety. 

Toksyczne oddziaływanie chemioterapii na szybko dzielące się komórki nabłonka pokarmowego powoduje niszczenie kosmków jelitowych (czyli wypustek, które pokrywają całą wewnętrzną powierzchnię błony śluzowej jelita cienkiego). Biegunka najczęściej pojawia się po 1-4 dniach od rozpoczęcia kursu chemioterapii. Bezpośrednim powikłaniem biegunek jest nieprawidłowy poziom elektrolitów. Przedłużająca się, o ciężkim przebiegu biegunka może doprowadzić do odwodnienia, utraty wagi, niewydolności nerek, krwawienia z przewodu pokarmowego, powikłań zakrzepowo-zatorowych. Dodatkowo, biegunka przyczynia się do obniżonej jakości życia oraz zmniejszenia zaburzeń snu i stanu odżywienia.

Postępowanie polega na uzupełnianiu niedoborów wodno-elektrolitowych i modyfikacji diety – unikanie pokarmów mlecznych, ostrych a także z dużą zawartością tłuszczu, alkoholu, kofeiny, soków owocowych. Leczenie biegunki, w zależności od jej nasilenia, może odbywać się w ambulatorium lub szpitalu.

Zaparcia

Do głównych przyczyn zaparć u chorych leczonych z powodu raka jajnika należą: zastosowanie chemioterapii, niektórych leków przeciwwymiotnych i przeciwbólowych; niewłaściwa dieta; niedostateczne spożycie płynów. Pacjentki zgłaszają najczęściej ból brzucha, uczucie niepełnego wypróżnienia, trudności w wydaleniu stolca, niechęć do przyjmowania pokarmów, nudności i wymioty, pojawienie się hemoroidów. Postępowanie w przypadku zaparć obejmuje właściwą dietę, mobilizację chorego do aktywności fizycznej, zastosowanie środków rozkurczowych, przeczyszczających oraz zmiękczających.

Hepatotoksyczność (uszkodzenie wątroby)

Leki stosowane w chemioterapii są potencjalnie hepatotoksyczne. Ponieważ wątroba odgrywa główną rolę w przetwarzaniu chemioterapii, dlatego pacjentki wymagają monitorowania czynności tego narządu. Do objawów uszkodzenia wątroby należą – złe samopoczucie, bóle brzucha, obrzęki, przebarwienia i nadwrażliwość skóry.

Ciężkość działań niepożądanych chemioterapii uzależniona jest od wieku pacjentki, stanu odżywienia, obecności przerzutów w miąższu wątroby, współistnienia chorób infekcyjnych, rodzaju przebytego i aktualnego leczenia. Wskaźnikami uszkodzenia polekowego komórek wątroby są stężenia bilirubiny całkowitej, kwasów żółciowych, aktywność aminotransferazy alaninowej (AlAT) i asparaginowej (AspAT), fosfatazy alkalicznej (ALP), gamma-glutamylotranferazy (GGTP).

Ubytek masy ciała

Powikłanie dotyczy samej choroby raka jajnika jak i leczenia uzupełniającego. Przyczyną powyższego stanu rzeczy mogą być niedobory pokarmowe, współtowarzyszące działania niepożądane ze strony układu pokarmowego. Głównymi objawami nadmiernego ubytku masy jest zmęczenie, zaburzenia metaboliczne, nieprawidłowe wartości elektrolitów, niedokrwistość. W strategii postępowania bierze się pod uwagę właściwe postępowanie dietetyczne, uzupełnianie niedoborów elektrolitów.

Reakcje alergiczne

Reakcje alergiczne na chemioterapię są trudne do przewidzenia. Objawy pojawiają się na początku leczenia. Najczęściej pojawiają się zmiany skórne (zaczerwienienie, świąd, pokrzywka), dreszcze, gorączka, bóle głowy i/lub klatki piersiowej, brzucha, spadek lub wzrost ciśnienia tętniczego, kaszel, kichanie, duszność. Objawy uczuleniowe w leczeniu raka jajnika i ich odsetek zwiększają się wraz z liczbą zastosowanych kursów i linii chemioterapii. Aby zmniejszyć prawdopodobieństwo wystąpienia reakcji alergicznych, przed podaniem kolejnego kursu chemioterapii, pacjentkom zaleca się tzw. premedykację (leki najczęściej z grupy sterydów i leków osłonowych na przewód pokarmowy). Postępowanie w reakcji alergicznej polega na przerwaniu wlewu chemioterapii i podaniu odpowiednich leków.

Utrata włosów

Wyłysienie należy do najczęstszych dermatologicznych działań niepożądanych chemioterapii. Obejmuje okolicę owłosioną głowy, w tym brwi i rzęsy; okolicę łonową i dołów pachowych, a niekiedy całe ciało. Stopień nasilenia łysienia zależy od rodzaju i dawki chemioterapeutyku, schematu leczenia i częstości powtarzania kursów i zaczyna się 2-4 tygodnie po rozpoczęciu leczenia (1-2 miesiące po zakończeniu chemioterapii odrastają nowe włosy, niekiedy o zmienionym kolorze i teksturze).

Świąd skóry

Wiąże się z poczuciem dyskomfortu połączonym z przymusem drapania się lub pocierania. Może być objawem choroby, odpowiedzią organizmu na zastosowane leczenie lub ekspozycję na czynnik zewnętrzny powodujący reakcję uczuleniową. Aby zmniejszyć objawy świądu skóry stosuje się leki przeciwalergiczne.

Wysypka

Zmiany skórne w postaci grudek, rumienia, plam pojawiają się najczęściej w okolicy skóry, twarzy, szyi, ramion i tułowia. Aby zmniejszyć objawy świądu skóry stosuje się leki przeciwalergiczne.

Zaburzenia słuchu

Najlepiej udokumentowanym lekiem cytostatycznym powodującym upośledzenie  słuchu jest Cisplatyna. Powoduje ona przejściowe lub trwałe upośledzenie słuchu oraz szumy uszne.

Uszkodzenie narządu wzroku

Wśród leków stosowanych w chemioterapii raka jajnika uszkadzających narząd wzroku wymienia się Cisplatynę, Cyklofosfamid, Paklitaksel. Powyższe cytostatyki powodują  uszkodzenie siatkówki, spojówek i rogówki; zapalenie nerwu wzrokowego, co może skutkować zmniejszeniem ostrości widzenia; niedowidzenie, a także ślepotę korową. Ponadto, do objawów klinicznych towarzyszących dysfunkcji narządu wzroku, można zaliczyć łzawienie, niewyraźne widzenie, bóle gałki ocznej, światłowstręt.

Upośledzenie funkcji nerek

Leczenie cytostatyczne może przyczynić się również do upośledzenia funkcji nerek, a także przyczynić się do rozwoju przewlekłej niewydolności nerek. Toksyczność chemioterapii ujawnia się w trakcie leczenia przeciwnowotworowego oraz wiele lat po jego zakończeniu. Do leków przeciwnowotworowych, stosowanych w leczeniu raka jajnika charakteryzujących się najwyższą neurotoksycznością zaliczamy Cisplatynę, Karboplatynę, Gemcytabinę, Cyklofosfamid. Wśród czynników ryzyka nasilających działania niepożądane chemioterapii wymienia się wiek pacjentki, palenie papierosów, hipoalbuminemie, jednoczesne podawanie innych środków upośledzających funkcję nerek.

Powikłania kardiologiczne

Sercowo-naczyniowe powikłania chemioterapii mogą pojawiać się w trakcie lub w krótkim czasie od zakończenia jej podawania lub mieć charakter przewlekły. Mogą pojawić się zmiany w wartościach ciśnienia tętniczego, zaburzenia rytmu, zapalenie mięśnia sercowego i lub osierdzia, choroby niedokrwienne serca i/lub osierdzia, niewydolność mięśnia sercowego. Częstość występowania powikłań kardiologicznych zależy od rodzaju i całkowitej dawki zastosowanego leku, schematu podawania. Do udowodnionych czynników ryzyka zwiększających liczbę incydentów powikłań chemioterapii należą: wiek, współistniejąca choroba układu sercowo-naczyniowego oraz cukrzyca, choroby wątroby, niewydolność nerek, chemioterapia w wywiadzie. Wśród leków onkologicznych stosowanych w chemioterapii raka jajnika o znanym działaniu kardiotoksycznym można wyróżnić: paklitaksel, cisplatynę, karboplatynę, cyklofosfamid. 

W przypadku podejrzenia powikłań kardiologicznych lekarz może zlecić EKG, echo serca i badania krwi.

Kardiotoksyczność może przyczynić się do pogorszenia jakości życia i modyfikacji leczenia chemioterapeutycznego.

Zaburzenia gospodarki elektrolitowej

Do najczęściej kontrolowanych stężeń elektrolitów w surowicy przed zaplanowanym podaniem kursu chemioterapii należą poziomy sodu i potasu. Zarówno nadmiar jak i niedobór elektrolitów może spowodować pogorszenie funkcjonowania organizmu.

Zespół męczliwości związany z chorobą nowotworową oraz zaburzenia funkcji poznawczych

Istotną kwestią dotyczącą leczenia przeciwnowotworowego jest występowanie objawu zmęczenia, który może utrzymywać się przez kilka lat od zakończenia leczenia.

Wśród objawów towarzyszących ogólnemu osłabieniu wymienia się osłabioną koncentrację lub uwagę, obniżoną motywację lub zainteresowanie wykonywaniem codziennych czynności, zaburzenia pamięci i snu, niechęć do wysiłku fizycznego i umysłowego, obniżenie nastroju. Częstość występowania zależy od stanu zaawansowania nowotworu, zastosowanego leczenia przeciwnowotworowego, zaburzeń emocjonalnych, niedokrwistości, niedoborów żywieniowych, chorób towarzyszących, użytych metod oceny nasilenia objawów. 

Zaburzenia funkcji poznawczych indukowanych chemioterapią określanych w literaturze jako chemo-brain lub chemo-fog  (tzw. mgła umysłowa po chemioterapii) występują z częstością 17-75% – w zależności od osoby prowadzącej badanie. Zwracają uwagę zaburzenia dotyczące pamięci, czasu reakcji, płynności mowy, zdolności do wykonywania złożonych czynności, koncentracji, pamięci wzrokowej lub werbalnej. Objawy u większości pacjentek mają charakter przejściowy, stanowią znaczny problem u kobiet powyżej 65 r.ż. oraz u pacjentek otrzymujących uzupełniającą chemioterapię.

Leczenie antyangiogenne Zwiń Rozwiń

Leki ukierunkowane molekularnie o działaniu antyangiogennym powodują zahamowanie tworzenia nowych naczyń krwionośnych oraz zmniejszenie istniejącego unaczynienia w obrębie guza. Lekiem z tej grupy, który stosowany jest u pacjentek z rakiem jajnika jest bewacyzumab. Jest to terapia, która powoduje zahamowanie tworzenia nowych naczyń krwionośnych oraz zmniejszenie istniejącego unaczynienia w obrębie guza. Dzięki temu proces progresji choroby oraz tworzenia przerzutów odległych ulega spowolnieniu.

Leczenie jest wprowadzane w określonym momencie i wiąże się ze wzmocnieniem długotrwałego efektu działania chemioterapii. Bewacyzumab jest podawany razem z chemioterapią (wraz z taxolem i karboplatyną) u pacjentek w III i IV stopniu zaawansowania, po niekompletnej cytoreducji, z pozostawieniem resztek nowotworowych > 1 cm.

Lek stosuje się w dawce 7,5 mg/kg m.c., dołącza się standardowo do leczenia chemioterapeutycznego a następnie kontynuuje się w monoterapii co 3 tygodnie, łącznie do 18 podań. Lek przedłuża czas przeżycia w określonej grupie chorych na raka jajnika oraz czas do kolejnego nawrotu.

Leki z grupy inhibitorów PARP Zwiń Rozwiń

W leczeniu podtrzymującym bardzo ważną rolę odgrywają inhibitory PARP. W Polsce, w leczeniu raka jajnika zarejestrowano olaparib oraz niraparib. Działanie inhibitorów PARP polega na blokowaniu mechanizmów reperacyjnych (enzymu PARP – polimerazy poli-ADP-rybozy) komórki nowotworowej uszkodzonej w wyniku chemioterapii. Dzięki temu w komórce nowotworowej następuje kumulacja uszkodzeń materiału genetycznego i nie jest ona w stanie się zregenerować. Inhibitory PARP znalazły swoje zastosowanie u pacjentek po pierwszej i drugiej linii chemioterapii, niezależnie od statutu mutacji BRCA1/2. Leczenie inhibitorami PARP należy rozpocząć do 12 tygodni od zakończenia chemioterapii.

Geny BRCA1/2 odpowiadają za syntezę białek odpowiadających za naprawę uszkodzonego DNA. Wyróżnia się dwa typy mutacji – somatyczne i germinalne. Pierwsze z nich, obecne w tkance nowotworowej, powstają spontanicznie i są nazywane niedziedzicznymi. Drugie – dziedziczne, są przekazywane następnym pokoleniom rodziny. Dlatego, materiał tkanki guza, pobrany w trakcie zabiegu operacyjnego, jest przekazywany do badania histopatologicznego i genetycznego, w celu wykrycia mutacji BRCA1/2 patogennej lub prawdopodobnie patogennej.

Hormonoterapia Zwiń Rozwiń

Hormonoterapia w leczeniu wspomagającym ma na celu spowolnienie rozwoju nowotworu oraz poprawę jakości życia.

Komórki rakowe wrażliwe na hormony posiadają receptory hormonalne. Leki stosowane w hormonoterapii modulują przekazywanie sygnału poprzez oddziaływanie z receptorami hormonów płciowych i zmniejszają aktywność hormonalną danej tkanki. Wśród leków hormonalnych, które znalazły zastosowanie w leczeniu raka jajnika można wymienić: selektywne modulatory receptora estrogenowego – tamoxifen, inhibitory aromatazy – letrozol, analogi gonadoliberyny – goserelinę.