Jak wygląda leczenie raka endometrium (trzonu macicy)?

Podstawowym sposobem leczenia raka endometrium jest leczenie operacyjne. Obejmuje ono wycięcie macicy z jajnikami i jajowodami oraz limfadenektomię (wycięcie zajętych komórkami nowotworowymi węzłów chłonnych w obrębie miednicy), w oparciu o kryteria molekularne. Wskazaniami do limfadenktomii miednicznej i okołoaortalnej są:

• raki endometrialne G1/G2, z inwazją mięśniówki powyżej 50%, z wyjątkiem pacjentek z POLEmut (ten termin oznacza mutację w genie POLE)
• nieendometrialne raki
• każdy typ histologiczny z TP53 abn (to jeden z podtypów molekularnych opisanych wyżej)
• rak endometrialny G3 z wyjątkiem POLEmut (opisanym wyżej)

Brachyterapia to rodzaj miejscowej radioterapii. Stosuje się ją u pacjentek, które nie kwalifikują się do leczenia operacyjnego z powodu obciążeń internistycznych, w złym stanie ogólnym lub niewyrażających zgody na operację. Takie postepowanie poprawia przeżycia całkowite i czas wolny od progresji choroby. Brachyterapia ogranicza również ryzyko wznowy miejscowej jako leczenie uzupełniające po leczeniu operacyjnym.

To metody, które mogą być zastosowane w leczeniu uzupełniającym. Decyzja o radioterapii uzupełniającej zależy od typu molekularnego raka, stopnia zróżnicowania, naciekania przestrzeni limfatyczno-naczyniowej oraz przerzutów odległych. Uzupełniająca radioterapia jest, obok chemiotaerapii, metodą leczenia chorych na rak endometrium z wysokim ryzykiem nawrotu, zwłaszcza w II-IV stadiach zaawansowania. Jest również alternatywna dla pacjentek nie kwalifikujących się do leczenia operacyjnego z powód obciążeń internistyczno-kardiologicznych. Znajduje zastosowanie w nawrotach miejscowych lub w izolowanych wznowach nie kwalifikujących się do leczenia operacyjnego.

Zalecana jest u pacjentek z rakiem endometrioidnym G3 oraz w przypadku raków nieendometrialnych (surowiczych, jasnokomórkowych, mięsakorakach). Schematem najczęściej stosowanym w I linii leczenia jest paklitaksel+karboplatyna. U pacjentek z zaawansowanym procesem nowotworowym i z dMMR  (deficient Mismatch Repair, czyli niewydolność systemu naprawy niesparowanych zasad DNA) można zastosować chemioterapię z immunoterapią (dostarlimab) już w I linii leczenia (więcej o tym w zakładce Immunoterapia poniżej). W kolejnych liniach stosowana jest między innymi doksorubicyna lub paklitaksel w monoterapii.
Nie ma standardów leczenia chemioterapią w nawrotach, natomiast badania randomizowane dowodzą o przewadze immunoterapii nad chemioterapią zarówno w zakresie skuteczności (odsetek obiektywnych odpowiedzi), redukcji ryzyka nawrotu, jak i ryzyka zgonu.

Stosowana jest w pierwotnie zaawansowanym lub nawrotowym raku endometrium, o dowolnym typie histologicznym, z wykluczeniem mięsaka endometrialnego.

Zmiany w programie lekowym B.148 dają możliwość zastosowania immunoterapii łącznie z chemioterapią już w I linii leczenia. Obecnie w programie finansuje się leczenie chorych z pierwotnym, zaawansowanym lub nawrotowym rakiem endometrium:

I. w I linii leczenia systemowego:

1. dostarlimab w skojarzeniu z karboplatyną i paklitakselem, a następnie w terapii podtrzymującej dostarlimab w monoterapii;
2. durwalumab w skojarzeniu z karboplatyną i paklitakselem a następnie w terapii podtrzymującej durwalumab w monoterapii lub w skojarzeniu z olaparybem w zależności od statusu molekularnego guza;
3. pembrolizumab w skojarzeniu z karboplatyną i paklitakselem a następnie w terapii podtrzymującej pembrolizumabem w monoterapii;

II. w kolejnej linii leczenia systemowego:

1. dostarlimab w monoterapii;
2. pembrolizumab w monoterapii

W programie istnieje jednorazowa możliwość leczenia z użyciem immunoterapii.

1. Kryteria kwalifikacji

Muszą zostać spełnione łącznie kryteria ogólne (1.1) oraz kryteria szczegółowe (1.2.) dla poszczególnych terapii.

1.1. Ogólne kryteria kwalifikacji

1. stan sprawności 0-1 według skali ECOG;
2. wiek 18 lat i powyżej;
3. możliwa ocena odpowiedzi na leczenie zmian nowotworowych według aktualnej klasyfikacji RECIST;
4. wcześniejsze leczenie terapiami hormonalnymi jest dopuszczalne i nie wlicza się do liczby zastosowanych terapii;
5. nieobecność innych nowotworów niekontrolowanych leczeniem;
6. nieobecność aktywnych chorób autoimmunologicznych z wyłączeniem cukrzycy typu 1., niedoczynności tarczycy w trakcie suplementacji hormonalnej, łuszczycy i bielactwa;
7. adekwatna wydolność narządowa określona na podstawie wyników badań laboratoryjnych umożliwiająca w opinii lekarza prowadzącego bezpieczne rozpoczęcie terapii;
8. brak przeciwskazań do stosowania leku zgodnie z aktualną Charakterystyką Produktu Leczniczego (ChPL);
9. nieobecność istotnych schorzeń współistniejących lub stanów klinicznych stanowiących przeciwskazanie do terapii stwierdzone przez lekarza prowadzącego w oparciu o aktualną ChPL;
10. zgoda pacjentki na prowadzenie antykoncepcji zgodnie z aktualną ChPL;
11. wykluczenie ciąży i okresu karmienia piersią.

1.2. Szczegółowe kryteria kwalifikacji do terapii

1.2.1. Do leczenia dostarlimabem w skojarzeniu z karboplatyną i paklitakselem, a następnie w terapii podtrzymującej dostarlimabem w monoterapii kwalifikują się pacjentki spełniające następujące kryteria:

I. Potwierdzony histologicznie pierwotnie zaawansowany (wg. FIGO 2009) lub nawrotowy rak endometrium o dowolnym typie histologicznym z wykluczeniem mięsaka endometrialnego (w przypadku postaci mieszanych co najmniej 10% komórek muszą stanowić mięsakoraki, raki jasnokomórkowe lub surowicze):

a) po leczeniu operacyjnym w stopniu III-IV:

• w stopniu IIIA, IIIB lub IIIC1 z obecnością choroby resztkowej
• w stopniu IIIC2 lub IV bez względu na obecność choroby resztkowej
• w stopniu IIIC1 w przypadkach mięsakoraków, postaci jasnokomórkowych, surowiczych i mieszanych bez względu na obecność choroby resztkowej,

lub
b) niekwalifikujący się do leczenia operacyjnego w stopniu III-IV
lub
c) z nawrotem choroby niekwalifikujący się do leczenia radykalnego, u chorych wcześniej nieleczonych chemioterapią
lub
d) po terapii neoadjuwantowej lub adjuwantowej, których doszło do progresji choroby po co najmniej 6 miesiącach od zakończenia chemioterapii.

II. Zidentyfikowana obecność upośledzenia naprawy nieprawidłowo sparowanych nukleotydów (ang. mismatch repair deficient, dMMR) lub wysokiej niestabilności mikrosatelitarnej (ang. microsatellite instability-high, MSI-H) albo brak tych zaburzeń, tj. prawidłowa naprawa nieprawidłowo sparowanych nukleotydów (ang. proficient mismatch repair, pMMR) lub stabilność mikrosatelitarna (ang. microsatellite stable, MSS), potwierdzone za pomocą zwalidowanego testu. Tylko w przypadku udokumentowanego braku możliwości oznaczenia, dopuszcza się do leczenia pacjentki o nieznanym statusie molekularnym guza.

Stosowania dostarlimabu w skojarzeniu z chemioterapią, a następnie w monoterapii jako leczenia podtrzymującego może trwać maksymalnie 36 miesięcy.

1.2.2. Do leczenia durwalumabem w skojarzeniu z karboplatyną i paklitakselem, a następnie w terapii podtrzymującej durwalumabem z olaparybem lub bez olaparybu w zależności od statusu molekularnego guza kwalifikują się pacjentki spełniające następujące kryteria:

I. Potwierdzony histologicznie pierwotnie zaawansowany (wg FIGO 2009) lub nawrotowy rak endometrium o dowolnym typie histologicznym z wykluczeniem mięsaka endometrialnego (w przypadku postaci mieszanych co najmniej 10% komórek muszą stanowić mięsakoraki, raki jasnokomórkowe lub surowicze):

a) po leczeniu operacyjnym w stopniu III-IV:

• w stopniu IIIA, IIIB lub IIIC1 z obecnością choroby resztkowej,
• w stopniu IIIC2 lub IV bez względu na obecność choroby resztkowej

lub

b) niekwalifikujący się do leczenia operacyjnego w stopniu III-IV,

lub

c) z nawrotem choroby niekwalifikujący się do leczenia radykalnego, u chorych wcześniej nieleczonych chemioterapią,

lub

d) po terapii neoadjuwantowej lub adjuwantowej, gdy doszło do progresji choroby po co najmniej 12 miesiącach od zakończenia chemioterapii.

II. Potwierdzenie statusu MMR/MSI guza zwalidowanym testem:

a) zidentyfikowana obecność upośledzenia naprawy nieprawidłowo sparowanych nukleotydów (ang. mismatch repair deficient, dMMR) lub wysokiej niestabilności mikrosatelitarnej (ang. microsatellite instability-high, MSI-H) – w przypadku leczenia durwalumabem w skojarzeniu z chemioterapią zawierającą platyny a następnie w terapii podtrzymującej durwalumabem

albo

b) brak zaburzeń systemu naprawy nieprawidłowo sparowanych nukleotydów (ang. mismatch repair proficient, pMMR) lub bez wysokiej niestabilności mikrosatelitarnej (ang. microsatellite stable; bez MSI-H) – w przypadku leczenia durwalumabem w skojarzeniu z chemioterapią zawierającą platyny a następnie w terapii podtrzymującej durwalumabem z olaparybem. Tylko w przypadku udokumentowanego braku możliwości oznaczenia, dopuszcza się do leczenia pacjentki o nieznanym statusie molekularnym guza.

1.2.3. Do leczenia pembrolizumabem w skojarzeniu z karboplatyną i paklitakselem, a następnie w terapii podtrzymującej pembrolizumebem w monoterapii kwalifikują się pacjentki spełniające następujące kryteria:

I. Potwierdzony histologicznie pierwotnie zaawansowany (wg FIGO 2009) lub nawrotowy rak endometrium o dowolnym typie histologicznym z wykluczeniem mięsaka endometrialnego;

a) po leczeniu operacyjnym w stopniu III-IV:

• w stopniu IIIA, IIIB lub IIIC1 z obecnością choroby resztkowej,
• w stopniu IIIC2 lub IV bez względu na obecność choroby resztkowej,

lub

b) niekwalifikujący się do leczenia operacyjnego w stopniu III-IV,

lub

c) z nawrotem choroby niekwalifikujący się do leczenia radykalnego, u chorych wcześniej nieleczonych chemioterapią,

lub

d) po terapii neoadjuwantowej lub adjuwantowej, gdy doszło do progresji choroby po co najmniej 12 miesiącach od zakończenia chemioterapii.

II. Zidentyfikowana obecność upośledzenia naprawy nieprawidłowo sparowanych nukleotydów (ang. mismatch repair deficient, dMMR) lub wysokiej niestabilności mikrosatelitarnej (ang. microsatellite instability-high, MSI-H) albo brak tych zaburzeń, tj. prawidłowa naprawa nieprawidłowo sparowanych nukleotydów (ang. proficient mismatch repair, pMMR) lub stabilność mikrosatelitarna (ang. microsatellite stable, MSS), potwierdzone za pomocą zwalidowanego testu. Tylko w przypadku udokumentowanego braku możliwości oznaczenia, dopuszcza się do leczenia pacjentki o nieznanym statusie molekularnym guza.

Stosowania pembrolizumabu w skojarzeniu z chemioterapią, a następnie w monoterapii jako leczenia podtrzymującego, może trwać maksymalnie 20 cykli (6 cykli z chemioterapią, a następnie 14 cykli w monoterapii).

1.2.4. Do leczenia dostarlimabem albo pembrolizumabem w monoterapii w kolejnej linii leczenia systemowego kwalifikują się pacjentki spełniające następujące kryteria:

I. potwierdzenie nawrotowego lub zaawansowanego (stadium ≥IIIB) raka endometrium o dowolnym typie histologicznym z wykluczeniem mięsaka endometrialnego;

II. brak możliwości zastosowania radykalnego leczenia chirurgicznego lub radioterapii;

III. progresja choroby w trakcie lub po zakończeniu wcześniejszego schematu chemioterapii dwulekowej zawierającego platynę;

IV. zidentyfikowana obecność upośledzenia naprawy nieprawidłowo sparowanych nukleotydów (ang. mismatch repair deficient, dMMR) lub wysokiej niestabilności mikrosatelitarnej (ang. microsatellite instability-high, MSI-H) potwierdzonej z wykorzystaniem zwalidowanego testu.

Ponadto do programu lekowego kwalifikowani są również pacjenci wymagający kontynuacji leczenia, którzy byli leczeni substancjami czynnymi finansowanymi w programie lekowym w ramach innego sposobu finansowania terapii, za wyjątkiem trwających badań klinicznych tych leków, pod warunkiem, że w chwili rozpoczęcia leczenia spełniali kryteria kwalifikacji do programu lekowego.

Istnieje możliwość zastosowania dodatkowego leku dołączonego do standardowej chemioterapii – trastuzumabu. Można go podawać w skojarzeniu z paklitakselem i karboplatyną u pacjentek z potwierdzonym histologicznie surowiczym rakiem endometrium i nadekspresją białka HER-2 3+ w badaniu immunohistochemicznym lub ampifikacją genu w badaniu FISH. Lek można zastosować u pacjentek w zaawansowanej chorobie (FIGO III i IV) lub w nawrotowej chorobie bez względu na pierwotne zaawansowanie. Warunkiem koniecznym jest również dobry stan osoby chorej – ECOG 0-2. Podawanie trastuzumabu można kontynuować po zakończeniu 6 cykli terapii cytotoksycznej do czasu progresji choroby lub wystąpienia niepożądanych działań ograniczających możliwość kontynuowania leczenia.

Jest korzystną opcją leczenia uzupełniającego u pacjentek z rakiem endometrioidnym G1/G2 zarówno w leczeniu uzupełniającym jak i w nawrocie choroby. Lekami z wyboru są progestageny np. ostan megestrolu w dawce 160 mg/dobę lub medrosyprogesteron w dawce 200 mg/dobę. Stosowane są również  inhibitory aromatazy, które blokują obwodową konwersję androgenów do estrogenów (pomimo usunięcia jajników lub zaniku ich funkcji, estrogeny nadal są produkowane w tkance tłuszczowej), np. letrozol 1×2.5 mg dziennie.